Em 1665, a Inglaterra foi assolada pela peste. Várias cidades foram evacuadas e muitos estabelecimentos foram fechados, inclusive a Universidade de Cambridge, em junho de 1665. Newton volta para Woolsthorpe antes de 7 de agosto de 1665, parando algum tempo onde vivia Humphrey Babington. Esse período de 1665 e 1666, quando ele fica isolado na fazenda, é conhecido como anni mirabiles, os anos das maravilhas, pois ele produz manuscritos com descobertas incríveis na matemática, na óptica, na mecânica e na teoria da gravitação. É nesse período que as pessoas costumam contar a lenda da maçã, mas não se sabe se é apenas algo mais da mitologia newtoniana ou se de fato ocorreu. O importante é perceber que as descobertas realizadas nesse período não foram produto de inspiração súbita e miraculosa, mas lembrar que essas questões já estavam problematizadas no conteúdo das quaestiones. Newton havia lido algumas obras que tratavam desses temas, e o período de isolamento ofereceu oportunidade para ele mergulhar ainda mais profundamente neles, e com os pré-requisitos necessários, trazer novas contribuições. Claro que esses resultados são muito importantes na história da ciência.

        Na área da matemática, ele desenvolveu o método das séries infinitas, o binômio “de Newton”, como hoje o conhecemos, e o método das fluxões, que se tornaria o atual cálculo diferencial e integral, e posteriormente motivo da disputa com Liebniz pela prioridade de sua descoberta.

        No campo da óptica, suas experiências com o prisma conduziram a elaboração da teoria das cores. Tais experimentos eram de tamanho rigor aos olhos do século XVII, e acompanhados pela análise matemática, que se tornariam modelo de experimentação. As habilidades manuais de Newton permitiam que ele próprio construísse suas ferramentas e equipamentos. Na época havia os telescópios de refração, que apresentavam o problema da aberração cromática, e ele desenvolveu o telescópio de reflexão que eliminava o problema. Embora alguns autores considerem que a idéia não era totalmente nova, parece que Newton foi o primeiro a construí-lo em 1669, e também o primeiro a explicar a aberração cromática. Ele enviou um exemplar do telescópio à Royal Society em 1671 e, graças a isso, foi eleito membro dessa sociedade em 1672.

        Nessa época, Newton começa as primeiras reflexões sobre o que viria a ser o princípio da inércia como o conhecemos. Faz descobertas sobre choques ou colisões e as forças envolvidas no movimento circular. Tais descobertas, conceitualmente diferentes do que lera em Descartes e Galileu, remeteram ao problema do quê mantém a Lua em órbita. A partir dessas análises e utilizando a terceira Lei de Kepler, Newton constata que o “esforço que um planeta faz em sua órbita para se afastar do Sol” é proporcional ao inverso do quadrado da distancia entre o planeta e o Sol. Alguns historiadores afirmam que tal relação com o inverso do quadrado da distância já aparecia nos manuscritos de outros filósofos, mas Newton conciliou todas essas informações, dando origem ao que se tornaria, futuramente, a Lei da Gravitação Universal. Na verdade, ele próprio insinua isso, em alguns manuscritos do período em que se dedicou a estudar a filosofia dos antigos. Ele relata que os sacerdotes egípcios e alguns outros filósofos antigos já conheciam a lei do inverso do quadrado da distância, o heliocentrismo, o fato de a matéria ser composta por átomos e se mover  pela ação da gravidade. Os historiadores da ciência contemporâneos acreditam que considerações alquímicas, teológicas e muitas informações presentes no pensamento dos primeiros povos da Terra influenciaram o que ficou conhecido como resultado de suas investigações: a doutrina newtoniana.