No ano seguinte, foi aceito em Cambridge, e, em 5 de junho de 1661, apresentou-se no Trinity College. Nessa ocasião, estava com 18 anos, um pouco mais velho que seus colegas. Apesar da renda bastante significativa que a família possuía, da herança deixada pelo pai e da propriedade que ganhou do Reverendo Smith, Newton entrou para Cambridge como um estudante pobre. Sua mãe enviava menos de 2% da renda familiar anual para Newton. Para ajudar nos custos de seus estudos, ele trabalhava como subsizar, uma espécie de ajudante, que servia as refeições para os professores e para os colegas ricos e esvaziava seus urinóis. Newton, que já havia se mostrado uma criança com dificuldade de relacionamento na família e em Grantham, ingressou no Trinity College numa condição social inferior aos demais estudantes. Talvez isso tivesse contribuído para seu isolamento também lá. Parece que sua mãe não facilitava as coisas para ele...

         É possível que a sua ida para Cambridge e o fato de ter conseguido uma renda trabalhando como subsizar, tenha sido por influência do irmão da Sra. Clark e professor influente no Trinity College, Humphrey Babington, que se sabe tinha uma grande afeição por Newton. Há uma chance de que na realidade Newton trabalharia como subsizar para ele. Babington residia no Trinity apenas quatro semanas por ano, o que deixaria a situação do estudante mais confortável do que se efetivamente tivesse trabalhado como sizar para seus colegas. Não há como saber o que de fato ocorreu.

        Além do currículo oficial da escola, baseado na tradição aristotélica, Newton adquiria outros livros. Leu obras sobre a filosofia mecânica, leu também história, fonética e sobre as propostas para uma língua filosófica universal. Interessou-se pela cronologia e profecias bíblicas, e esse interesse perdurou por toda sua vida. Ele leu o Diálogo de Galileu, leu minuciosamente as obras de Descartes e fez várias anotações criticando a óptica. Estudou as leis do movimento planetário de  Kepler, e muitos, muitos outros livros. Newton estava se apaixonando pela nova filosofia mecânica. Em um caderno comprado em Cambridge, por volta de 1664, e hoje conhecido como seu notebook, ele anotou “Quaestiones quaedam philosophicae” e sob esse título fez várias anotações, que foram e continuam sendo fonte de estudos para vários historiadores e filósofos da ciência. Essas anotações revelam um constante questionamento, e algumas propostas de investigação com experimentos implícitos. Muitos dos desenvolvimentos posteriores de Newton, tanto para a física como para a matemática, tiveram suas sementes plantadas nessas anotações.